氨基嘧啶类及噻唑类含氮杂环分子的合成研究：

近年的药物化学研究表明，内蒙古氨基嘧啶多取代的氨基嘧啶类化合物对可介导帕金森症的JNK3激酶具有较好的抑制活性，一种联噻唑化合物对囊性纤维化ΔF508突变的跨膜蛋白具有校正作用。本文分别对多取代氨基嘧啶类和联噻唑双唑类化合物的合成开展相关研究，本合成研究实现了以易获得的试剂为原料，通过简洁的合成路线制备出这多个两类具有重要生物活性的化合物，为此类化合物生物药学活性的构效关系研究与先导化合物的筛选奠定物质基础。本论文研究发现： (1)以卤代苯甲腈为起始物，依次通过脒化、环化和氯代反应，得到氯代嘧啶中间体，再分别使用一系列的芳香氨基化合物与其分别发生Buchwald-Hartwig偶联胺化反应，实现了多取代氨基嘧啶类化合物的合成，每步反应产率良好，能够从市售原料有效制备出一系列多取代氨基嘧啶，便于后续的化合物构效关系研究和先导化合物筛选。内蒙古嘧啶本研究还发现，在最后一步的胺化反应中，不同取代芳香胺的偶联反应结果有很大的不同。当芳香胺邻位有给电子基团时，主要生成二次偶联产物；而当邻位有吸电子基团时，主要发生一次偶联胺化，若吸电子效应较强甚至不反应；而当取代基为间位和对位时情况较特殊，如取代基为给电子的间甲基苯胺、对甲基苯胺与氯代嘧啶反应主要生成一次偶联产物，而取代基吸电子的间氨基苯乙酮和对氨基苯甲酸甲酯却发生主要二次偶联。 (2)以Yoo等报导的联噻唑化合物34为先导物，通过原子替换，设计出亲水性更强的双唑杂环化合物，并以易得的硫脲和3-氯乙酰丙酮为原料，内蒙古氨基嘧啶依次通过缩合成环、酰胺化，和两步取代反应得到中间产物47，再在两种试剂(对甲基苯磺酰氯和三氯氧磷）的分别作用下分别实现了目标化合物噻唑-噁二唑37和噻唑-噻二唑38的合成。生物活性测试显示，类似物37具有校正活性，而38没有校正活性。与其他双唑杂环类似物的CFTR校正活性对比研究显示，当产物在气相中的“U”型构象低能量与其在水相中实际的低能量相差1kcal/mol左右时，该化合物具有校正活性。此研究结果将对CFTR校正剂的分子设计提供理论依据。

4-取代-2-氨基嘧啶衍生物的合成：

含乙酰基的芳杂环类化合物分别与过量40%～50%的N,N-二甲基甲酰胺-二甲基缩醛(DMF-DMA)在回流温度下进行反应,得到相应的中间产物3-(二甲氨基)-1-(取代)-2-丙烯-1-酮,收率为71.2%～85.2%。所得中间产物在乙醇介质中,在乙醇钠存在下与盐酸胍回流反应5～7 h,制备了14个4-取代-2-氨基嘧啶类化合物,收率达66.6%～86.1%,产物经核磁、质谱、元素分析等进行了表征。

2-氨基嘧啶的制备及羧酸亚铜催化下的N-芳基化研究：

含氮杂环的芳基伯胺类化合物作为一类有机合成中间体,在药物、内蒙古氨基嘧啶生物和材料等分子的合成中有着重要的作用。随着研究的深入进行,该类化合物的合成有传统的Ullmann-Goldberg法和硝化还原法及现今的卤代烃氨化法。同样,芳香伯胺的C-N交叉偶联反应作为有机化学中的一个重要反应,在材料和医药中有着广泛的应用。简捷高效的制备芳香伯胺及可控的实现芳香伯胺的C-N偶联反应越来越受到化学家们的关注。本文总结了以氨水为胺源制备芳香伯胺类化合物的方法,并综述了胺类化合物与卤代烃的C-N偶联反应研究的新进展;探索了氨水与对甲苯磺酸酯的芳香伯胺化反应;研究了铜盐催化下芳香伯胺与卤代烃的可控的C-N偶联反应新的催化体系。内蒙古玉嘧磺胺主要研究内容和结果如下:1.探讨了常温下氨水与对甲苯磺酸芳基酯在一种无毒绿色的有机溶剂PEG400为PTC的条件下的芳香伯胺化反应,并合成了一系列的含氮杂环及带有强吸电子基团如-NO2等化合物的伯胺化产物,从而得到了一种简便高效、绿色的合成芳香伯胺的新方法。2.以邻氯苯甲酸亚铜与邻菲罗啉为催化体系:在K3PO4作为碱的作用下,实现了2-氨基嘧啶类化合物与碘/溴代烃的N-单芳基化;在t-BuONa作为碱的作用下,实现了2-氨基嘧啶类化合物与溴代烃的N-双芳基化。同时也考察了该反应的物料比、反应时间、催化剂及其用量等多种因素对反应的影响,并合成了一系列的N-单/双芳基化产物。内蒙古氨基嘧啶以上目标产物的结构经1H NMR、13C NMR和HRMS检测得到确认。