嘧啶羧酸类金属配合物的合成、内蒙古氨基嘧啶结构及性质研究：

多孔金属有机骨架配合物因其独特的拓扑结构,在气体吸附、催化、荧光、磁性等领域具有潜在应用价值。本文分别以2-嘧啶甲酸(Hpmc)与2-氨基嘧啶-4,6-二甲酸(H2apmc)为配体,采用常温溶液挥发法及水热法,合成出9种稀土金属配合物。并通过红外光谱、X-射线单晶衍射、圆二色谱、热重分析与荧光分析对配合物的结构和性质进行了表征和分析。具体结论如下:(1)以2-嘧啶甲酸(Hpmc)为配体,采用常温溶液挥发法,合成出六种新型的镧系金属配合物[Ln(pmc)2N03]n(1-2)(Hpmc = 2-嘧啶甲酸,Ln = La,Pr),[Ln(pmc)2(H20)3]N03·H20(3-6)(Ln = Eu,Tb,Dy,Er)。X-射线单晶衍射表明配合物1和2是同构的,属于P43212手性空间群,而配合物3-6是同构的,属于P21/c空间群。配合物1-2中,金属中心离子与硝酸根和桥连配体pmc配位,并自组装形成具有62.62.62.62.62.62(66)拓扑的多孔3D网络结构。在配合物3-6中,H20与pmc阴离子参与配位,与镧系金属离子形成zig-zag结构的一维链,并在氢键的作用下,配合物延伸成三维多孔网络结构。圆二色谱图分析证实配合物1和2属于手性配合物,且这两种配合物均是由Hpmc作为非手性单一配体构筑的。内蒙古嘧啶配合物3、4、5的液相荧光结果表明,配合物的荧光分别属于镧系金属离子(Eu3+,Tb3+和Dy3+)的特征发光。(2)以2-氨基嘧啶-4,6-二甲酸(H2apmc)为配体,采用水热法,合成出三种新型的镧系金属配合物[Ln2(apmc)3(H2O)4]n(7-9)(H2apmc = 2-氨基嘧啶-4,6-二甲酸,Ln = Sm,Tb,Ho)。内蒙古氨基嘧啶X-射线单晶衍射表明配合物7属于P-1空间群,配合物8和9是同构的,属于C2/c空间群。配合物7-9均具有2维网络结构,并在氢键的作用下,配合物延伸成三维多孔网络结构。配合物7、8的固体荧光结果表明,配合物的荧光属于镧系金属离子(Sm3+、Tb3+)的发光。

氨基嘧啶类衍生物Akt抑制剂的合成及活性评价：

肿瘤以其难治愈、复发率高的特点成为威胁人类健康的严重疾病。目前,肿瘤的发生机制,以及抗肿瘤药物的开发,成为当今医药行业研究的热点课题。磷酯酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶 B(protein kinase B,PKB,也称Akt)信号通路与细胞的生长、增殖、存活和凋亡密切相关,研究发现,该通路在多种肿瘤如卵巢癌、肺癌、乳腺癌、直肠癌等癌细胞中异常活化,通过抑制该通路的激活,能够有效抑制肿瘤的生长。Akt作为该通路的中心蛋白,成为抑制该通路激活的重要靶点。目前文献报道的Akt抑制剂有多种类型,根据其结构及作用部位不同,大致分为肌醇磷脂类抑制剂、变构抑制剂、ATP竞争性抑制剂、底物类似物抑制剂。其中进入临床研究的有哌立福新、MK2206、AZD5363、GDC0068、GSK2110183、GSK2141795等化合物。我们以实验室先前报道的化合物E-19为先导化合物,设计了一系列氨基嘧啶类化合物(La系列),内蒙古氨基嘧啶并测定了其对Akt1激酶的抑制活性,为了进一步提高活性,我们对La系列化合物进行结构改造,在羰基α位引入亲水性基团,在嘧啶5位增加取代基,得到Lj系列化合物,同样测定了其对激酶Akt1的抑制活性。我们以4,6-二氯嘧啶为原料,经胺取代得到4-取代-6-氯嘧啶,再经SNAr反应,脱Boc,得到4-取代-取代-6-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(中间体C),与取代苯乙酸或中间体E酸胺缩合得到La系列化合物。以4,6-二氯嘧啶-5-甲醛为原料,经胺取代,内蒙古玉嘧磺胺得4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛(中间体F1),再与甲氧胺盐酸盐反应得4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛甲氧肟(中间体F2),中间体F经SNAr反应,再脱Boc得到4-氨基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-取代盐酸盐(中间体H),中间体H与中间体Ⅰ酸胺缩合得到Lj系列化合物。我们最终合成了 42个化合物,其中La系列Lj系列各21个化合物,经核磁共振氢谱、碳谱确认结构。所有化合物经scifinder查找确认为新化合物。La系列化合物对Akt1激酶抑制活性较差,通过结构改造得到Lj系列化合物中,Lj9、Lj16、Lj17显示出较好的抑制活性,其中Lj17在1μM浓度下对Akt1激酶抑制率达到98%,与阳性药GSK690693相当。通过分子对接发现,Lj17能很好地与Acid hole的Glu234,Hinge区的Glu228、Ala230形成氢键作用,并能与Thr291形成氢键作用。内蒙古氨基嘧啶接下来,我们将测定Lj9、Lj16、Lj17这些化合物的细胞活性,并进一步结构修饰,寻找活性更好的化合物。