内蒙古氨基嘧啶以及氨基嘧啶类衍生物Akt抑制剂的合成及活性评价：

肿瘤以其难治愈、复发率高的特点成为威胁人类健康的严重疾病。目前,肿瘤的发生机制,以及抗肿瘤药物的开发,成为当今医药行业研究的热点课题。磷酯酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶 B(protein kinase B,PKB,也称Akt)信号通路与细胞的生长、增殖、存活和凋亡密切相关,研究发现,该通路在多种肿瘤如卵巢癌、肺癌、乳腺癌、直肠癌等癌细胞中异常活化,通过抑制该通路的激活,能够有效抑制肿瘤的生长。Akt作为该通路的中心蛋白,成为抑制该通路激活的重要靶点。目前文献报道的Akt抑制剂有多种类型,根据其结构及作用部位不同,大致分为肌醇磷脂类抑制剂、变构抑制剂、ATP竞争性抑制剂、底物类似物抑制剂。其中进入临床研究的有哌立福新、MK2206、AZD5363、GDC0068、GSK2110183、GSK2141795等化合物。内蒙古嘧啶我们以实验室先前报道的化合物E-19为先导化合物,设计了一系列氨基嘧啶类化合物(La系列),并测定了其对Akt1激酶的抑制活性,为了进一步提高活性,我们对La系列化合物进行结构改造,在羰基α位引入亲水性基团,在嘧啶5位增加取代基,得到Lj系列化合物,同样测定了其对激酶Akt1的抑制活性。内蒙古氨基嘧啶我们以4,6-二氯嘧啶为原料,经胺取代得到4-取代-6-氯嘧啶,再经SNAr反应,脱Boc,得到4-取代-取代-6-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(中间体C),与取代苯乙酸或中间体E酸胺缩合得到La系列化合物。以4,6-二氯嘧啶-5-甲醛为原料,经胺取代,得4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛(中间体F1),再与甲氧胺盐酸盐反应得4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛甲氧肟(中间体F2),中间体F经SNAr反应,再脱Boc得到4-氨基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-取代盐酸盐(中间体H),中间体H与中间体Ⅰ酸胺缩合得到Lj系列化合物。我们最终合成了 42个化合物,其中La系列Lj系列各21个化合物,经核磁共振氢谱、碳谱确认结构。所有化合物经scifinder查找确认为新化合物。La系列化合物对Akt1激酶抑制活性较差,通过结构改造得到Lj系列化合物中,Lj9、Lj16、Lj17显示出较好的抑制活性,其中Lj17在1μM浓度下对Akt1激酶抑制率达到98%,与阳性药GSK690693相当。通过分子对接发现,Lj17能很好地与Acid hole的Glu234,Hinge区的Glu228、Ala230形成氢键作用,并能与Thr291形成氢键作用。接下来,我们将测定Lj9、Lj16、Lj17这些化合物的细胞活性,并进一步结构修饰,寻找活性更好的化合物。

做为一个重要的生物内源物质,嘧啶杂环广泛存在于生物体内参与生命活动。内蒙古氨基嘧啶本论文合成了一系列新型嘧啶类衍生物以及聚醚。并进行了生物活性测试。 2-氨基嘧啶是一种典型的缺电子芳香杂环化合物,可以与富电子单元可以组成电荷转移型共聚物。本论文在查阅大量文献和综合前人所作工作的基础上,合成了一系列新型嘧啶类共聚物。主要的研究内容为如下: (1)合成了新型嘧啶类衍生物以及嘧啶类聚醚并进行了初步的生物活性测试。结果表明,所合成的化合物都有非常好的抑菌作用。 (2)采用金属配合物催化法,合成了主链含有嘧啶环与噻吩环的新型共轭聚合物。内蒙古玉嘧磺胺在共聚物的DMF溶液中加入有机酸时, DMF溶液表现出酸致变色现象。 (3)用溶液聚合法聚合了2-N,N-二甲胺基-4,6-二噻吩基嘧啶和2-N,N-二甲胺基-4,6-二呋喃基嘧啶为单体的均聚物。在共聚物的DMF溶液中加入有机酸时, DMF溶液同样表现出酸致变色现象。 (4)采用金属配合物催化法,合成了主链含有嘧啶环与12-烷氧基苯环的新型发蓝光的共轭聚合物。在共聚物的CHCl3溶液中加入有机酸时, CHCl3溶液同样表现出酸致变色现象。 (5)采用Sonogashira偶联法,合成了发蓝光的具有较好荧光性能的嘧啶类聚合物。内蒙古氨基嘧啶并对聚合物进行了初步性能研究。