内蒙古嘧啶复合功能型酸敏纳米药物运载体系的制备及性质研究：

内蒙古嘧啶在肿瘤化疗中，发展和完善安全高效的药物转运系统和技术是促进药物临床应用的关键。现阶段的抗肿瘤药物通常有极高的生物毒性且缺少特异选择性，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会影响到正常组织细胞。作为理想的药物转运系统，它必须具有较长的体内循环时间和适宜的稳定性，能够保护药物在正常组织的转运过程中不提前渗漏或失活；能够靶向特异的病灶部位并在外部刺激的作用下释放药物。为了实现这一想法，许多药物转运系统被赋予了一定的功能特性，如pH敏感脂质体、胶束、引入靶向基团的聚合物纳米粒及聚合物前药等。其中，pH响应的多功能聚合物纳米粒备受关注。肿瘤细胞由于糖的无氧酵解旺盛产生大量乳酸，内蒙古玉嘧磺胺使其细胞内pH值低于正常细胞，相差约0.7pH。肿瘤细胞外pH在6.5-7.2之间，细胞内的内涵体和溶酶体则酸性更强，分别在5.0-6.5之间和4.5-5.0之间。正常组织的pH为一个恒定值7.4。这种pH的显著性差异可作为实体瘤治疗的突破口。因此，结合纳米载体本身具有的被动靶向特性及表面修饰靶向分子后具有的主动靶向特性，pH响应型释药的靶向纳米药物载体可以更进一步提高载体对肿瘤部位的选择性、提高药物对病灶部位的治疗效率，减少药物的毒副作用。 本论文是在pH响应型的功能性抗肿瘤纳米药物载体的大背景下展开的。内蒙古嘧啶课题研究分别从酸敏载体和酸敏化学键入手，构建了三种不同类型的pH响应型纳米药物载体。第1部分的研究工作是从酸敏载体的角度出发，系统的对比了三种磺胺二甲氧嘧啶衍生物与葡聚糖反应后形成的纳米载体的理化性质，筛选得到一组具有pH敏感特性的纳米体系。研究中对三种纳米体系各自的自组装成粒机理过程进行了探讨。第二部分研究工作则从酸敏化学键的角度出发，将聚合物药物进一步制备成纳米粒的形式，并同时包封其他疏水性的药物，共同发挥作用。但是研究中我们发现，该纳米载体不可避免的会感应肿瘤细胞外pH释药。且胞外释放的药物有可能重新扩散分布到正常组织，降低药物的靶向特异性。因此，在前面这两部分工作的基础上，第三部分的研究工作中我们采用酸敏载体和酸敏化学键相结合的策略，针对肿瘤耐药细胞，构建了一组新型复合功能的pH响应型药物载体，并以一种新颖且简单的方法引入并保护穿膜肽。与文献报道的繁琐的屏蔽-去屏蔽保护方法相比，更具有可行性。分别考察了纳米药物载体的形态、粒径、表面电荷，临界胶束浓度等理化性质及酸敏特性，并进行了初步的体外抗肿瘤活性研究。具体内容如下： 第1部分马来酰化葡聚糖/磺胺二甲氧嘧啶（Dex-MA/SD）纳米载体的制备及其性质研究 以葡聚糖和酸敏材料磺胺二甲氧嘧啶为主要原料，首先合成出三种葡聚糖/磺胺二甲氧嘧啶的系列衍生聚合物：马来酰化葡聚糖/磺胺二甲氧嘧啶（Dex-MA/SD），马来酰化葡聚糖/聚磺胺二甲氧嘧啶（Dex-MA/PSD）和葡聚糖/羧基化磺胺二甲氧嘧啶（Dex/COOH-OSDM）。内蒙古氨基嘧啶通过调节亲水链段和疏水链段的比例，筛选出当Dex-MA/SD体系中Dex-MA:SD为1:3（w/w），Dex-MA/PSD体系中Dex-MA:PSD为2:3（w/w），Dex/COOH-OSDM体系中Dex:COOH-OSDM为4:3（w/w）时，由透射电镜观察制备的纳米粒粒径均匀（100nm左右），分散性较好。实验中系统对比了SD、PSD及COOH-OSDM与改性葡聚糖或葡聚糖反应后形成的三种纳米体系的理化性质，并选择在pH7.4的去离子水中透析成纳米粒，形成了一种与之前文献报道的不同的纳米粒结构。内蒙古嘧啶芘荧光法测定的Dex-MA/SD，Dex-MA/PSD和Dex/COOH-OSDM的临界聚集浓度分别是3.0μg/mL，4.9μg/mL，5.2μg/mL。临界聚集浓度越小，表明该体系就越稳定。