内蒙古氨基嘧啶铜催化甲基氮杂芳烃与6-氨基嘧啶-2,4-二酮及5-氨基吡唑的有氧氧化环化串联反应：

内蒙古氨基嘧啶合成二吡唑二嘧啶稠合吡啶的新途径：稠合吡啶类化合物如吡唑并吡啶、嘧啶并吡啶等是重要的杂环分子骨架，被广泛应用于医药、农药、精细化工以及材料等领域中。目前此类化合物的合成方法通常存在步骤繁琐、条件苛刻、产率较低等问题，且各种杂环分子如喹啉、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、苯并噻唑、苯并噁唑等取代的稠合吡啶类化合物未见报道。烟台大学祝艳平课题组报道了铜/氧催化体系催化甲基氮杂芳烃与6-氨基嘧啶及5-氨基吡唑的氧化串联环化反应，可高效经济的获得一系列含氮杂环取代的二嘧啶并吡啶及二吡唑并吡啶类化合物。含有N，O，S的各种杂环化合物广泛存在于自然界中，在医学、化学工程、有机合成和光电材料领域中发挥着非常重要的作用。C-H键的直接氧化官能团化被认为是构建这些杂环化合物的高效工具。过渡金属（如Pd, Co, Fe, Cu等）催化的C-H键的直接氧化官能团化是杂环合成的一种重要方法。其中，铜催化剂具有廉价易得，毒性较低等特点，有关铜催化剂的研究已经取得了非常大的发展。此外，分子氧（O2）作为天然的绿色氧化剂也已在有机合成中得到了广泛应用。但是尚未有报道通过Cu/O2催化体系对甲基氮杂芳烃进行有氧氧化环化反应，合成喹啉、喹喔啉、苯并[f]喹啉、苯并噻唑、苯并噁唑等含氮杂环取代的二吡唑/二嘧啶稠合吡啶类化合物的例子。这种类型的含氮多元稠杂环结构通常具有显著的特殊生物活性，但难以合成。因此，进一步发展Cu/O2催化的方法合成含氮多元稠杂环是非常有必要的。烟台大学祝艳平课题组报道了一种铜催化有氧氧化串联环化反应，合成双吡唑并[3,4-b:4',3'-e]吡啶和吡啶并[2,3-d:6,5-d]双嘧啶-2,4,6,8-四酮化合物，该方法通过Cu/O2催化体系对甲基氮杂芳烃的C(sp3)-H键进行直接氧化官能团化实现。（图1）

基于课题组前期工作(Adv. Synth. Catal. 2021, 363, 490; Tetrahedron, 2020, 76, 1308; Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 2087.)，使用2-甲基喹啉（1a）和6-氨基-1,3-二甲基嘧啶-2,4-二酮（2a）作为模型底物来优化反应条件。针对不同的反应条件，考察了各种铜盐及其投料当量、酸及其投料当量、溶剂、温度以及气体环境对反应效果的影响。实验结果表明，以Cu(OTf)2 (20 mol%)为催化剂，在CF3SO3H (1.0 equiv.)和O2存在的条件下，在DMSO溶剂中130 ℃下反应12个小时，目标产物的收率可达83%。

反应条件确立后，作者对底物适用范围进行研究。内蒙古氨基嘧啶首先考察了不同类型的甲基氮杂芳烃与6-氨基-1,3-二甲基嘧啶-2,4-二酮（2a）的反应效果（图2）。结果显示无论是给电子基团（如：-Me、-OMe、-OEt）或者吸电子基团（如：6-F、7-F、6-Cl、7-Cl、6-Br）取代的2-甲基喹啉都能以较高的产率得到目标产物。各种甲基喹啉衍生物如3-甲基苯并喹啉、4-甲基喹啉、1-甲基异喹啉、2-甲基-1,8-萘啶及2-甲基喹喔啉等，甲基杂环化合物如2-甲基苯并噻唑、2-甲基苯并噁唑和甲基吡啶等，也可在标准条件下获得目标产物。

随后作者对甲基氮杂芳烃与5-氨基吡唑衍生物的底物范围进行了考察（图3）。取代的2-甲基喹啉、甲基喹啉衍生物及甲基杂环化合物，均显示出在标准条件下良好的反应活性；各种5-氨基吡唑衍生物也具有较好的官能团兼容性；值得一提的是，3-氨基-3-苯基-2-丙烯酸乙酯以及3-氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-丙烯酸乙酯也能以中等产率获得目标化合物。

接下来，为探索此反应的反应机理，作者以2-甲基喹啉(1a)和3-甲基-1H-吡唑-5-胺(4a)为模型底物开展了一系列的自由基捕获实验。根据文献报道及控制实验结果，推测反应机理如下：首先，2-甲基喹啉1a与酸进行异构化反应生成烯胺中间体1a'，该中间体进一步与铜催化剂反应生成中间体A。然后中间体A经历有氧条件下单电子转移(SET)过程，生成过氧化物自由基中间体B，随后转化为过氧化物中间体C。中间体C消除[Cun-OH]，得到喹啉-2-甲醛1aa。然后，3-甲基-1H-吡唑-5-胺4a的C亲核中心通过Friedel-Crafts型反应攻击喹啉-2-甲醛1aa的醛基，得到中间体D，中间体D通过Michael加成进一步与另一个3-甲基-1H-吡唑-5-胺4a分子反应生成产物中间体E。中间体E进行分子内环化和脱氨基，得到中间体G，经历氧化芳构化以生成目标产物5aa。（图4）

综上所述，烟台大学祝艳平课题组利用Cu/O2催化体系对甲基氮杂芳烃的C(sp3)-H键进行直接氧化官能团化，发展了一种有氧条件下铜催化的氧化串联环化反应，实现了二吡唑并吡啶及二嘧啶并吡啶类化合物的合成。该方法显示出优异的催化效率和高官能团兼容性，例如甲基喹啉、2-甲基喹喔啉、2-甲基苯并[f]喹啉、2-甲基苯并噻唑、2-甲基苯并恶唑和甲基吡啶等都可以兼容反应体系。内蒙古氨基嘧啶机理研究表明，整个反应过程包括氧化、缩合、Michael加成、脱氨基和氧化芳构化等。