嘧啶胺厂家背景介绍，与传统的化学疗法不同，

嘧啶胺厂家背景介绍。与传统的化学疗法不同，肿 瘤免疫疗法旨在激活先天性和适应性免疫系统，对抗恶性肿瘤，已经成为肿瘤治疗的黄金标准。近年来，在癌症免疫检查点阻断疗法(PD-1/PD-L1、CTLA-4)方面取得了重大突破，可以激活衰竭T细胞，提高T细胞活性，改善抗肿瘤免疫反应。虽然肿瘤免疫治疗取得了一些进展，但实际临床数据显示，这些免疫治疗的应答率和持久性仍有待提高，尤其是在适应性免疫抵抗的关键作用下。为了避免潜在的肿瘤免疫逃逸，研究人员开始通过靶向负反馈免疫调节因子来提高T细胞杀死肿瘤细胞的能力。

骨髓祖细胞激酶1(HPK1)(又称MAP4K1，是MAP4K家族的成员之一)是丝氨酸/苏氨酸激酶，主要表现在造血细胞(如T细胞、B细胞、中性粒细胞、树突状细胞(DC)和巨噬细胞)中，是T细胞受体(TCR)和B细胞信号路径的负反馈免疫调节因子。激活的HPK1使接头蛋白SLP76磷酸化，形成负反馈调节复合物14-3-3。该复合物通过降解SLP76蛋白破坏T细胞受体，嘧啶胺价格阻碍T细胞的活化和增殖，从而削弱先天免疫反应(Figure1)。HPK1是肿瘤免疫治疗的潜在目标。HPK1抑制剂与抗PD-L1药物结合使用，可以增强T细胞的功能，产生更多的细胞因子(IL-2)，从而抑制肿瘤的生长，吸引了越来越多的研究者的注意。

Figure1.HPK1信号路径。

结构效应研究。根据之前的文献报道，通过高通量筛选设计的化合物1具有良好的细胞活性(HPK1，IC50=0.88纳米；IL-2EC50=226纳米)和激酶选择性，在老鼠和老鼠中表现出良好的药代动力学特性。嘧啶5-位的酰胺基使细胞活性提高100倍以上(比2)；当用CH3(3)和CF3(4)代替酰胺基时，HPK1的亲和力降低。

共晶结构(Figure3)显示1占据HPK1的ATP结合位置，与铰链区的关键残留基Glu92和Cys94相互作用。苯胺中的NH和酰胺聚合物通过形成分子内氢键限制苯环，嘧啶胺怎么选占据酶口袋的疏水空间。接触溶剂区的NH和酰胺聚合物通过形成分子内氢键对苯环形成疏水空间，使苯环的疏水空间发挥作用，接触溶剂区的苯和异喹啉化合物。虽然化合物1具有成药潜力，但其活性、激酶选择性和PK活性有待进一步提高。